Антагонисты фолиевой кислоты

Антагонисты фолиевой кислоты — аминоптерин и метотрексат — при назначении в ранние сроки беременности вызывают аборты. В более поздние сроки (на б—8-й неделе беременности) приводят к некрозу тканей, уменьшению числа форменных элементов крови, а главное — к аномалиям развития головы (гидроцефалия, менингоэнцефалоцеле, расщепление твердого нёба). В эксперименте тератогенный эффект более выражен: у 70% зародышей были аномалии, среди которых чаще встречались дефекты черепа, гидроцефалия, укорочение и искривление конечностей. Даже при однократном введении аминоптерина в ранние сроки беременности у 25% эмбрионов возникали аномалии развития.

Изучение механизма действия антагонистов фолиевой кислоты показало, что они тормозят деление клеток в стадии метафазы. При этом нарушаются редупликация хромосом и слипание их между собой с образованием плотного клубка. Тератогенное действие аминоптерина снимается раствором ДНК, что указывает на механизм повреждающего влияния на молекулярном уровне.

Из антагонистов пуриновых оснований чаще всего применяются 6-меркаптопурин и 8-азагуанин. Клинические наблюдения тератогенного действия этих препаратов единичны и неубедительны. В эксперименте отмечена резорбция плодов в 44—94% случаев, у рожденных детенышей была малая масса, а в ряде случаев наблюдались аномалии развития конечностей, гидроцефалия, анофтальмия. Полагают, что эмбриотоксическое и тератогенное действие препаратов связано с подавлением деления клеток на стадии ранней профазы, что, возможно, обусловлено нарушением синтеза ДНК. Другие антиметаболиты, например азасерин, ДОН (антагонисты глютамина), 5-фторурацил (антагонист тимина и тимидина), изучены сравнительно мало. Сведений о тератогенном их действии на плод человека нет. В эксперименте они вызывают резорбцию плода или ранние выкидыши, а также аномалии развития, из которых наиболее типичными являются неправильное развитие нервной трубки и скелета. Предположительный механизм эмбриотоксического и тератогенного действия указанных веществ связывают с торможением синтеза белка и нуклеиновых кислот.

Что касается таких антимитотических средств, как уретан, колхицин, подофилин, винкристин, то они, по-видимому, не нарушают развития плода у беременных женщин. В экспериментах также, не обнаружено высокой тератогенной активности. Чаще наблюдались резорбции плодов и выкидыши (эмбриотоксическое действие).